组会的全合成分析(四)

前言

本系列为慕尼黑工业大学Storch组每周五习题课教学内容的解析。

目前主要的内容就是通过一步步分析公布的全合成的细节来保持我们对于有机化学反应的敏感度，温故知新。

Total synthesis of the complex taxane diterpene canataxpropellane

doi: https://www.science.org/doi/full/10.1126/science.aay9173

摘要

(–)-Canataxpropellane是一种复杂的紫杉烷类二萜，因其独特的结构和潜在的抗癌药物研究价值而备受关注。然而，由于自然来源获取效率极低，限制了其生物学和药物学研究。本研究成功实现了(–)-canataxpropellane的全合成，从商用原料出发历经29步，总收率为0.5%。核心结构的构建依赖于Diels-Alder反应和邻位烯基-芳烃光环加成的组合策略。研究中引入了手性硅氧烷辅助剂以实现对映选择性，并在多克级规模上实现了关键中间体的合成。本合成方法为(–)-canataxpropellane及其相关衍生物的进一步生物学研究奠定了基础，展现了光化学技术在复杂分子构建中的重要性。

这个分子从该5元环内酯开始构建。NaHMDS (Hexamethyldisilanzane的钠盐)是一个常用的非亲核碱。常常用于羰基的烯醇化转化以及保护。这个分子中酸性最大的氢是苯甲基的氢，该负离子被苯环共轭稳定同时受氧的诱导效应利于形成，故NaHMDS拔去此处的氢。在这一步去芳环化得到烯醇阴离子，被TBSCl保护。

从图中我们可以看出，这个分子是一个很优秀的富电子双烯，可以和缺电子双烯受体发生DA反应。分析电子密度的分布，我们可以知道，羰基的alpha位是双烯受体中最缺电子的位置，这个位置应该与最富电子的双羟基碳反应。接下来是构型的选择。DA反应中，是什么决定了产物分子的endo和exo构型呢？是两个分子的叠放状态。分子轨道重叠，A与B分子上下重叠是为内型产物endo，而分子上下没有重叠给出外型产物exo。在这个反应中，endo产物卷曲，而exo产物相对平面。因此exo产物是热力学产物，endo产物是动力学产物。因为桥键上的氧会和exo产物αβ不饱和酮的双键产生位阻，因此exo不是动力学上最优的产物。这个反应是在室温下实现的，因此给出了endo:exo=100:1的产物比。