组会的全合成分析(二)

前言

本系列为慕尼黑工业大学Storch组每周五习题课教学内容的解析。

目前主要的内容就是通过一步步分析公布的全合成的细节来保持我们对于有机化学反应的敏感度，温故知新。

Synthesis of portimines reveals the basis of their anti-cancer activity (I)

doi: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06535-1

上一步反应得到的醇，在之后被TEMPO氧化成醛。TEMPO氧化反应是一个非常robust的反应，无需再氮气保护下进行。与想象的不同的是，这个反应也有很多的细节可以分析。Baran在这里使用了高当量的碳酸氢钠作为碱，次氯酸钠作为氧化剂，以及催化剂计量的TEMPO和溴化钾。这算得上是一个TEMPO催化氧化反应的标准反应条件。

在这个循环中，次氯酸钠在碱性环境下把溴离子氧化成次溴酸根离子，再由次溴酸根将TEMPO氧化为对应的胺氧化物正离子。由于这是一个碱性环境下的氧化反应（酸性环境下的反应机理不大一样），拔氢后的醇以氧负离子形式进攻带正形式电荷的氮，并由氮氧拔氢醇碳上的氢，形成一个类似的四面体机制，随后分离得到对应的羰基化合物。TEMPO随即被还原生成双取代的羟胺，再被次溴酸离子氧化回胺氧化物进行下一个循环。TEMPO氧化反应在有手性additiv的存在的情况下也有立体选择性的变种。

在这个反应中，有机氧化物的计量非常之低，16克的底物仅仅用了48mg的TEMPO。而氧化剂又是非常容易后处理的次氯酸钠，足以见得这个反应对环境的友好程度。其次是反应条件相当的温和，仅是在0 °C的DCM/水溶液中进行搅拌。最后是反应时间之快令人惊讶，只需要将次氯酸钠溶液滴加完就可以进行后处理了，也不需要长时间的等待。真的是叹为观止。

下一步反应是一个经典的格式试剂的反应。不过有趣的是*Baran et al.*在生成格式试剂的准备工作中向其中加入了1 mol%的DIBAL-H在甲苯中的溶液，这是一个我没有接触过的工作方法。根据2002年Weinmann et al.发布的文章^[1]，在准备格式试剂的过程中，向镁屑中加入少量的DIBAL-H可以有效地还原镁表面的氧化层，从而大大加速格式试剂的生成。

其次是作者使用了LiCl作为添加剂，氯化锂对于格式试剂生成的促进作用在慕尼黑大学Knochel教授2004年的文章中第一次被详细的提及。锂盐可以打破异丙基镁氯（iPrMgCl）形成的聚合物结构，释放出更活跃的镁化合物，从而加快了Br/Mg交换反应的进行。实验结果显示，当在没有添加剂的情况下，Br/Mg交换反应进行得非常缓慢，只有18%的转化率。然而，加入等量的LiCl后，转化率可以显著提高到70%，如果进一步增加LiCl的浓度，转化率可以达到84%^[2]。

格式反应：略

格式反应得到的醇，在随后被Dess-Martin-Periodinane (DMP)氧化成醛。这个反应因为它的高选择特异性和高产率为人所熟知。被保护的，带有手性信息的α氨基醇在被DMP氧化的时候并不会丢失手性信息，而其他的氧化方式（Swern/TEMPO）或多或少的都会降低ee值。另外一系列的不饱和醇的双键也不会受到影响，因此baran在这里采用了DMP作为氧化剂。

Reference:

Ulf Tilstam and Hilmar Weinmann Organic Process Research & Development 2002 6 (6), 906-910 DOI: 10.1021/op025567+
Krasovskiy, A. and Knochel, P., Angewandte Chemie International Edition 2004 (43), 3333-3336 DOI: 10.1002/anie.200454084