组会的全合成分析(一)

前言

本系列为慕尼黑工业大学Storch组每周五习题课教学内容的解析。

目前主要的内容就是通过一步步分析公布的全合成的细节来保持我们对于有机化学反应的敏感度，温故知新。

Synthesis of portimines reveals the basis of their anti-cancer activity (I)

doi: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06535-1

简介：斯克里普斯研究所Phil S. Baran的杰作之一。

来自海洋的环亚胺毒素（cyclic imine toxins）portimine A和portimine B因其化学结构和显著的抗癌潜力而备受科学家们的关注，然而目前研究人员还无法获得大量这些毒素，截止到目前为止，这些毒素所产生的强大活性背后的分子机制，研究人员也并不清楚。

这些毒素目前很难大量获得，因为其唯一的生产者是一类名为Vulcanodinium rugosum的海洋浮游生物，为了测试这些毒素的活性，研究人员首先需要开发出新方法来大量合成这些毒素。(https://news.bioon.com/article/9046e958585d.html)

海洋毒素Portimine A和Portimine B

整个全合成是从这个含有被Boc完全保护的氨基的αβ不饱和异戊酮开始的，上来就是一个重量级的反应：Rawal’s Diene 和 手性钴催化剂催化下的DA反应。

Professor V. H. Rawal

Rawal’s Diene是一个具有高度活性的双烯供体，其中含有一个被三甲基硅基保护的烯醇，以及一个用于活化的二甲基氨基来提高双烯供体的电子密度。温故知新，通过回忆DA反应的前线轨道理论的解释，我们知道，供电子基EDG会提高共轭体系中的电子密度。由于电子之间的相斥导致体系能量增加，双烯供体的HOMO会更加接近双烯受体的LUMO而降低反应所需要的能量使反应发生。同样，我们这一步含有吸电子羰基的底物4也是一个很好的双烯受体。根据“假邻对位”的DA反应区域选择性判断可得3号碳位于等价羰基的对位。Rawal’s Diene展现出了非常好的反应性，在Rawal et al. 1999年第一次发表含有这一类活性双烯的文章的时候就提到了它甚至能在-70 °C的条件下与双活化的烯烃（N-苯基顺丁烯二酰亚胺）反应并给出96%的产率[1]。

可以想象，一个三甲基硅基的烯醇实际上是一个等价的羰基化合物，可以用TBAF去保护。同时，二甲基氨基是可以在后处理中在酸性环境下被质子化后消除的，因此在一个Rawal’s diene参与的[4+2]反应之后，我们得到的最终产物其实是一个[含有杂原子的]（取决于双烯受体是否含有杂原子）α,β不饱和环己酮。DOI: 10.1021/jo981563k

在1999年提到了Rawal’s diene之后，2002年 Yong Huang 和 Viresh H. Rawal 在JACS中又发表了一篇新的文章，其中提到了Rawal’s diene 可以高效地与醛或者酮（双烯受体）发生反应，给出一个六元、不饱和的含氧杂环。有趣的是，这篇文章只是简单的提到了这个氧杂DA反应，并没有详细报道，而是集中报道了氢键对于DA反应的促进。文章指出，传统上，这类反应多使用醛作为反应物，且通常需要高温、高压或路易斯酸催化剂。然而，通过氢键的加速作用，即使是通常被认为反应性较差的简单酮类也可以有效参与此反应。研究发现，与非极性的有机溶剂相比，氢键溶剂（如醇类）可以显著提高反应速度。例如，在氘代异丙醇中，反应速度比在氘代四氢呋喃中快630倍。具体的机理与细节我就不多解释了，因为这一步反应并没有涉及到这篇文章的内容[2]。DOI: 10.1038/424146a

而在这一步的DA反应之中，我们还可以看到他们使用了[Co]-Salen配合物作为手性催化剂，其结构如下图所示：

有关该催化剂的细节依然是由Rawal组于2004年发表的，研究的模式反应是Rawal’s diene与α,β不饱和醛的反应。在这片简短的文章中，具有不同大小的苯基上取代基的[Co]-Salen催化剂展现出了不同的催化性质，其中位阻越大的手性催化剂（2-苯乙基）给出了越高的ee值。Baran使用的是叔丁基取代的手性催化剂，生成的产物是醛基与取代氨基在同侧的，ee值超过95%，产率高过97%的产物。 DOI: 10.1055/s-2004-834799

在得到了一个TBS保护下的不饱和环己醇中间体之后，该物质被迅速地用NaBH4进行了醛基的还原，得到醇。这时再经过TBAF对TBS去保护，并消除掉二甲氨基，就可以得到第一步的产物，一个4位二取代的不饱和环己酮。

Reference:

  1. Tetsuo Iwama, Vladimir B. Birman, Sergey A. Kozmin, and Viresh H. Rawal, Organic Letters 1999 1 (4), 673-676. DOI: 10.1021/ol990759j

  2. Yong Huang and Viresh H. Rawal, Journal of the American Chemical Society 2002 124 (33), 9662-9663

    DOI: 10.1021/ja0267627

  3. McGilvra JD, Rawal VH, Synlett 2004 13, 2440-2442.

    DOI: 10.1055/S-2004-834799